Una terapia génica ayuda a reducir la infección por VIH. Emilio de Benito. El País. Madrid 10 MAR 2014

Fuente: El País – Salud

La modificación elimina la puerta de entrada del virus en las células que intenta infectar

Fotografía de VIH infectando una célula. / science

Hasta la fecha, todas las terapias contra el VIH se han basado en atacar al virus. Los variados fármacos —que por eso se toman combinados— actúan en las distintas fases de un complejo ciclo que empieza porque este se pega a células diana (los linfocitos del sistema inmunitario), les abre la membrana y les inyecta su material genético. La terapia génica cambia el enfoque: en vez de intentar bloquear la llave (las proteínas del virus), consiste en modificar los leucocitos para que no tengan la cerradura (lo que en lenguaje técnico se llama el receptor CCR5).

El ensayo, que se ha presentado en la Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas (CROI) de San Francisco, y se ha publicado en New England Journal of Medicine, utiliza uno de los más prometedores hallazgos en terapia génica: los llamados dedos de zinc, una especie de tijeras que permiten escoger con absoluta precisión qué parte del ADN se manipula.

En concreto, lo que se ha hecho ha sido tomar los linfocitos-T (los famosos CD4 que son el indicador del avance de la infección) de personas infectadas por el virus, y se les ha extirpado el gen que codifica la proteína CCR5 de su superficie. Con esto se elimina la cerradura a la que debe adaptarse la llave del virus para abrirlos e infectarlos. Luego, se los ha cultivado para hacerlos proliferar, y se han reinyectado a los voluntarios, donde la infección ha seguido su curso.

El resultado ha sido que con el transcurrir del tiempo, el virus ha ido destruyendo los CD4 normales, pero no ha podido actuar contra los manipulados. Como el VIH no es capaz de replicarse si no es pasando por la fase intracelular, la que tiene lugar dentro de los linfocitos, la concentración de este ha ido bajando. Con anterioridad ya se había visto que estos linfocitos modificados, que los científicos han llamado SB-728-T, eran bien tolerados en los pacientes.

En los ensayos se han utilizado células de pacientes en diversa situación: personas tratadas con antivirales que tenían una buena respuesta a la medicación o alguno que, pese a seguir el régimen farmacológico, no conseguían controlar la presencia de virus en su sangre.

Pero, además, los investigadores han encontrado un aliado para ayudar a la proliferación de estas células especialmente protegidas. Se trata de un anticanceroso, la ciclofosfamida. Al tratar a los voluntarios (12 en el ensayo) con distintas cantidades de este fármaco antes de reinyectarles los linfocitos bloqueados, se vio que estos se expandían con más facilidad. De hecho, su cantidad aumentaba directamente cuanto mayor hubiera sido la dosis de ciclofosfamida utilizada.

Los científicos, dirigidos por Gary Blick, del Circle Care Center de Connecticut, creen que ello se debe a que el pretratamiento con el antitumoral destruye los CD-4 normales, lo que deja espacio para que se propaguen los mutados, que, al estar modificados, competirían peor por el espacio natural (sería como eliminar a guepardos rápidos de la sabana para que tengan más oportunidades de éxito otros más lentos). Las cifras de CD-4 que se alcanzaron en los mejores casos, 1.500 unidades por mililitro de sangre, exceden incluso la habitual en personas sanas, ya que estas suele rondar las 1.000 copias.

En el ensayo, que dirigieron Pablo Tebas y Carl June, de la Universidad de Pensilvania, se suprimió el tratamiento antiviral de los voluntarios, y, en contra de lo que es normal, la cantidad de virus se redujo. Aún así, esta disminución fue solo parcial en la mayoría de ellos, por lo que la terapia solo tuvo un éxito relativo comparado con los cócteles.

“Nuestra experiencia nos confirma en la idea de que una aproximación inmunológica es prometedora para conseguir un control funcional de la infección por VIH, lo que podría llevar a eliminar la necesidad de un tratamiento antiviral de por vida”, concluye June.

Su equipo ya está preparando otras aproximaciones para usar las tijeras genéticas, que permitirían incluso retratar a las personas si la primera vez se fracasa.

El misterio de los ‘no progresores’

Casi 35 años de pandemia de sida (y del VIH que lo causa) ha girado sobre un misterio: por qué si lo normal es que el virus destruya poco a poco el sistema inmune, hay personas que lo controlan sin necesidad de medicación durante décadas. Estos afectados, los llamados no progresores, han sido estudiados por activa y por pasiva, hasta que se ha llegado a una conclusión: hay una base genética —al menos en la mayoría de ellos—, que es justo la que la terapia génica que se ha presentado quiere reproducir: una mutación que hace que los linfocitos no se vean perjudicados por la infección del VIH.

Como demuestra el ensayo que se ha presentado en la Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas de San Francisco, una de las causas es que les falte la cerradura que necesita el virus para empezar a actuar: el receptor CCR5.

Atrás quedan teorías raras, como la que intentaba explicar por qué un grupo de mujeres de Kenia eran resistentes, aunque se dedicaran a la prostitución —sin protección—. No se trataba de que esa repetida exposición al virus las inmunizara como si fuera una especie de vacuna. Es que se trataba de un colectivo que compartía la mutación.

Precisamente esta variación genética es la que se buscó por ejemplo, en el caso de Tim Brown, el paciente de Berlín, el único adulto que se ha librado del VIH. Brown tenía una leucemia, y al tratarle se destruyeron todos sus leucocitos con la quimioterapia (lo que eliminó los reservorios donde se oculta el VIH), y luego se le trasplantó médula de una persona con la mutación que hace que sus células carezcan del receptor CCR5.

Reproducir ese cambio es lo que busca la terapia génica.

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